免疫治疗新时代：肠道低剂量放疗（ILDR）助力破解免疫治疗耐药难题

近年来，免疫治疗，尤其是抗PD-1治疗，在癌症治疗领域取得了巨大成功，为无数患者带来了新的希望。然而，遗憾的是，仍有大部分患者因对免疫治疗产生耐药而无法从中获益，如何破解免疫治疗耐药难题，成为全球科学家们关注的焦点。

近日，汕头大学医学院附属肿瘤医院陈创珍医师团队与法国古斯塔夫·鲁西癌症中心等全球多个机构合作，在国际顶尖学术期刊《Cancer Cell》（影响因子48.8）上发表了题为“Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients”的论文，该文章为破解免疫治疗耐药难题带来了新的方向。

偶然发现，揭开ILDR与免疫治疗的神秘面纱

在对一组转移性实体瘤患者接受体部立体定向放疗（SBRT）联合PD-L1单抗治疗的临床数据进行深度挖掘时，研究团队偶然发现接受过肠道低剂量放疗（ILDR）的患者，对PD-L1单抗治疗的反应更为显著，生存期也更长。这一现象引起了研究团队的极大兴趣，并随后在全球八个不同地理位置的回顾性临床队列中得到了验证。

精准调控，肠道菌群成为增强免疫治疗效果的“秘密武器”

为进一步探究其背后的机制，研究团队进行了小鼠实验。结果令人振奋：在接受ILDR与PD-1单抗联合治疗后，近30%的小鼠肿瘤完全消退！深入研究发现，ILDR的疗效与患者肠道中一种名为Christensenella minuta的菌群丰度密切相关，该菌群能够促进免疫细胞（如树突状细胞和CD8+ T细胞）的有效迁移，增强其抗肿瘤活性。

研究还发现，ILDR能够增加免疫原性代谢物的产生，例如次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA）和精氨酸代谢物，同时减少免疫抑制性代谢产物的生成。这种代谢环境的改变，为免疫细胞发挥抗肿瘤作用创造了有利条件。

更重要的是，研究团队采用粪便微生物移植（FMT）技术，进一步验证了肠道微生物群在ILDR增强免疫检查点抑制剂疗效中的关键作用。结果显示，将长生存患者的粪便样本移植到小鼠体内，能够显著增强ILDR与PD-1单抗联合治疗的疗效，而来自短生存期患者的粪便样本的FMT则没有观察到这种效果。

从实验室到临床，为免疫治疗耐药患者带来新希望

为了将临床转化研究成果应用于临床，造福更多患者，陈创珍医师团队开展了一项前瞻性概念验证临床试验。该试验针对免疫耐药的实体瘤患者，在原免疫治疗方案基础上增加一次1Gy的ILDR，初步结果显示：20%（2/10）的患者出现部分缓解，50%（5/10）的患者病情稳定，远隔效应的发生率高达47%，远超既往SBRT联合免疫治疗后远隔效应的发生率。

这项研究成果为免疫治疗领域带来了突破，为解决免疫治疗耐药性难题提供了新的思路和方法。

来源：肿瘤医院

通讯员：谢可砚、徐阳